W okresie dwudziestolecia międzywojennego uczelnia, od 1928 r. nosząca nazwę Katolicki Uniwersytet Lubelski, stopniowo otrzymywała uprawnienia szkoły państwowej. Wydziały kościelne uzyskały je już w pierwszym roku akademickim, kolejne uprawnienia związane z nadawaniem stopni naukowych wynikały z aktu erekcyjnego papieża Benedykta XV (1920) oraz rozporządzenia papieża Piusa XI z 1923, 1926 i 1929 r.

W roku 1921 uczelnia otrzymała własną siedzibę przy Alejach Racławickich, gdzie przeniosła się w styczniu kolejnego roku. Statut uczelni został zatwierdzony w 1928 r. Pięć lat później Sejm przyznał KUL prawo nadawania stopnia magistra na wydziałach świeckich. W kolejnych latach systematycznie wzrastała liczba pracowników naukowych i studentów. W 1934 r. powstało Towarzystwo Naukowe KUL. Ustawa sejmowa z kwietnia 1938 r. przyznała mu prawo nadawania doktoratów i habilitacji na wszystkich wydziałach.

Po zakończeniu II wojny KUL podjął oficjalną działalność jako pierwsza uczelnia w Polsce już na jesieni 1944 r. KUL szybko utracił jednak poparcie nowej władzy, dążącej do propagowania systemu komunistycznego także w oświacie. Starała się ona zahamować rozwój uczelni, mimo oficjalnego porozumienia między rządem a Episkopatem zawartego z 1950 r. gwarantującego swobodę działalności uniwersytetom. Po roku 1956 sytuacja nieco się poprawiła, z czego skorzystano starając się poprawić poziom naukowy placówki, zwiększając kadrę naukową, poszerzając zakres badań i powołując nowe katedry i zespoły badawcze.

Zmiany przyniosła kadencja rektorska ojca Mieczysława Krąpca (1970- 1983). Reaktywowano wówczas m.in. Filologię Romańską, Angielską, Germańską i Pedagogikę oraz prawo nadawania stopnia doktora i habilitacji na Wydziale Nauk Humanistycznych. KUL zorganizował własną drukarnię i uzyskał pozwolenie na rozbudowę gmachu.

Po wybraniu byłego wykładowcy KUL Karola Wojtyły na papieża w 1978 r. powstał Instytut Jana Pawła II, na dziedzińcu stanął jego pomnik, a papież otrzymał tytuł doktora honoris causa wszystkich wydziałów.

Studenci i wykładowcy uczelni aktywnie uczestniczyli w ruchu Solidarności, w okresie stanu wojennego wielu zostało internowanych. Po jego zniesieniu KUL kontynuował rozwój. Poszerzono zakres badań naukowych i działań wydziałów, rozbudowywano kampus uniwersytecki - powstało m.in. Kolegium Jana Pawła II czy Hotel Asystencki.